永乐元年，朱棣即位，解缙主持编纂了《永乐大典》，永乐二年，他官至内阁首辅，这也是他一生之中最为得意的时候。但没过多久，就再次被贬。

他一生为国，但下场却很凄惨，他和杨士奇有些相同，都敢于谏言，二人都因支持朱高炽做太子，因而得罪了汉王朱高煦，纷纷遭到朱高煦的陷害。

朱棣宠爱朱高煦，因此多次听信谗言，将他们二人押入昭狱，或许是杨士奇进言更加灵活一点，也或许是解缙没有杨士奇那么受朱棣重视。